Síntesis y bioactividad de antifúngicos de uso agrícola

La presente Tesis Doctoral estuvo enfocada en el diseño, síntesis y evaluación de actividad antifúngica de derivados de benzotiazol, benzoxazol y triazol.En el Capítulo I se plantearon los conceptos más relevantes a tener en cuenta para el desarrollo de este trabajo, desde el diseño de los derivados a sintetizar teniendo en cuenta diversas modificaciones estructurales, hasta el planteo de la filosofía de trabajo en la obtención de dichos compuestos, centrándose en los 12 principios de la Química Verde y en el empleo de agua como medio de reacción en la Síntesis Orgánica.En el Capítulo II se abordó la síntesis de derivados de 2-benciltio benzotiazol y benzoxazol, por medio de reacciones de sustitución nucleofílica, habiendo diseñado un método de síntesis simple y versátil, obteniendo de esta forma dos familias de isósteros con potencial actividad antifúngica.Estos derivados de 2-benciltio benzotiazol han sido intermediarios de síntesis, cuya segunda etapa fue descrita en el Capítulo III. Allí se planteó la oxidación del puente sulfuro para generar derivados de 2-bencilsulfonil benzotiazol, empleando permanganato de potasio como agente oxidante. Además, se diseñó una metodología one-pot secuencial, por medio de la cual fue posible obtener estos derivados de sulfonilo realizando las dos etapas de síntesis en un mismo recipiente, sin la necesidad de aislar al intermediario. Este proceso demostró ser versátil y eficiente, mejorando desde el punto de vista sustentable respecto de la metodología en dos etapas.En el Capítulo IV se realizó la síntesis de 1,2,3-triazoles 1,4-disustituídos, por Química Click, mediante la realización de cicloadiciones 1,3-dipolares entre azidas orgánicas y alquinos terminales catalizadas por cobre (I). Se aplicó una metodología one-pot, mediante la cual se sintetizaron in situ las diferentes azidas orgánicas, evitando de esta forma su aislamiento y minimizando el riesgo de accidentes que posee la manipulación de dichos compuestos.En el Capítulo IV se abordó la determinación de la potencia como antifúngicos de los derivados obtenidos. Para ello, se emplearon 6 hongos fitopatógenos o problemáticos para la calidad alimentaria, que crecen comúnmente en muchos cultivos con gran relevancia económica. Estos microorganismos fueron: Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, y los Aspergillus fumigatus, niger, terreus y ustus. Este estudio permitió la selección de candidatos prometedores, los cuales alcanzaron potencias superiores a las del antifúngico comercial Captán, el cual ha sido empleado como referencia.Fil: Ballari, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentin

Green Synthesis of Potential Antifungal Agents: 2-Benzyl Substituted Thiobenzoazoles

A series of benzyl-substituted thiobenzoazoles were synthesized by an environmentally friendly 18 approach, to search for new antifungal agrochemicals. Compounds were prepared starting from 2- 19 mercaptobenzoazoles, using KOH, benzyl halides and water, resulting in a simple and ecological 20 method. New antifungals were tested against a group of phytopathogenic fungi. Two compounds 21 showed an interesting activity against Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum and Aspergillus spp.: 22 2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)thio)benzo[d]thiazole, 3ac, and 2-((4- 23 methylbenzyl)thio)benzo[d]thiazole, 3al. Thus, 3ac and 3al can be considered as broad spectrum 24 antifungal agents. Furthermore, two new compounds, 2-((4-iodobenzyl)thio)benzo[d]thiazole, 3aj, 25 and 2-(benzylthio)benzo[d]oxazole, 3ba, showed better inhibitory effect against Botrytis cinerea 26 and Fusarium oxysporum when compared to the commercial fungicide Captan. Thus, 3aj and 3ba 27 can be considered reduced-spectrum antifungalsFil: Ballari, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: Herrera Cano, Natividad Carolina. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: López, Abel Gerardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos; ArgentinaFil: Wunderlin, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos Córdoba; ArgentinaFil: Feresin, Gabriela Egly. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Santiago, Ana Noemi. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentin

Antifungal activity of Euphorbia species against moulds responsible of cereal ear rots

This work aimed to identify secondary metabolites from aerial parts of Euphorbia species functional for control of toxigenic Fusarium species responsible of cereal grain rots. Methods and Results: Aerial parts of Euphorbia serpens, Euphorbia schickendantzii and Euphorbia collina were sequentially extracted with hexane, ethyl acetate and methanol. The extracts were tested against strains of Fusarium verticillioides and Fusarium graminearum by microdilution tests. The hexane extract of E. collina provided the lowest IC50s on both fungal species. Further fractionation showed that cycloartenol (CA) and 24-methylenecycloartanol are associated to the moderate inhibitory effect of the hexane extract on fungal growth.Sublethal concentrations of CA and 24MCA blocked deoxynivalenol (DON) and fumonisins production.CA and 24MCA co-applied with potassium sorbate, a food preservative used for Fusarium control, synergized the growth inhibition of fungi. The mixtures reduced mycotoxins accumulation when applied at sublethal concentrations. Conclusions: CA and 24MCA inhibited both fungal growth and mycotoxins production. This fact is an advantage respect to potassium sorbate which increased the mycotoxins accumulation at sublethal concentrations. Significance and Impact of the Study: CA and 24MCA synergized potassium sorbate and their mixtures offer a lower mycotoxigenic risk than potassium sorbate for control of the Fusarium species.Fil: Jiménez, Cristina Marisol. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán; ArgentinaFil: Alvarez, Hebe Lina. Universidad Nacional de La Pampa. Facultad de ciencias veterinarias; Argentina. Departamento de Epizootiologia y Salud Publica ; Facultad de Ciencias Veterinarias ; Universidad Nacional de la Pampa;Fil: Ballari, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Labadié, Guillermo R.. Universidad Nacional de Rosario; ArgentinaFil: Catalan, Cesar Atilio Nazareno. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán; Argentina. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia; ArgentinaFil: Toso, Ricardo Enrique. Universidad Nacional de La Pampa; ArgentinaFil: Sampietro, Diego Alejandro. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán; Argentin

Actividad antifúngica de especies de euphorbia nativas de La Pampa

Fusarium verticillioides y F. graminearum generan podredumbres de espiga en cereales, reduciendo el rendimiento en granos y contaminandolos con micotoxinas dañinas para humanos y animales. Se necesitan nuevos antifúngicos capaces de controlar estos hongos. Los objetivos de este trabajo fueron: 1) Evaluar actividad antifúngica de extractos de especies de Euphorbia nativas de La Pampa contra F. verticillioides (NRRL 25457 y LABI7) y F. graminearum (NRRL 28063 y LABI11). 2) Aislar, identificar y caracterizar la actividad antifúngica del principal metabolito antifúngico del extracto más bioactivo. Partes aéreas de Euphorbia collina, E. serpens y E. schickendantzii de La Pampa se extrajeron secuencialmente con hexano, acetato de etilo y metanol. Los extractos se evaporaron a sequedad y sus residuos se ensayaron sobre cepas de Fusarium por microdilución calculándose concentración inhibitoria de 50% (CI50). El extracto más bioactivo se sometió a aislamiento bioguiado que involucró cromatografía en gradiente con columna de silica gel. La identidad de los metabolitos involucrados se estableció mediante GC-MS. El extracto foliar hexánico de E. collina presentó los valores más bajos de CI50 (814-824 µg/ml, F. verticillioides; 360-392 µg/ml, F. graminearum). La actividad antifúngica estuvo asociada a una mezcla de los triterpenos pentacíclicos cicloartenol y 24-metilen cicloartanol. Se continuará investigando el efecto de estas sustancias como potenciales aditivos de fungicidas.Fil: Jiménez, Cristina Marisol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán; Argentina. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia; ArgentinaFil: Álvarez, H. B.. Universidad Nacional de La Pampa. Facultad de Ciencias Veterinarias; ArgentinaFil: Ballari, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Labadie, Guillermo Roberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Catalan, Cesar Atilio Nazareno. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán; Argentina. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia; ArgentinaFil: Toso, Ricardo Enrique. Universidad Nacional de La Pampa. Facultad de Ciencias Veterinarias; ArgentinaFil: Sampietro, Diego Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán; Argentina. Universidad Nacional de Tucumán. Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia; ArgentinaIV Reunión Conjunta de Sociedades de Biología de la República Argentina: nuevas evidencias y cambios de paradigmas en Ciencias BiológicasMendozaArgentinaSociedad de Biología de CuyoSociedad Argentina de BiologíaSociedad Chilena de Reproducción y DesarrolloSociedad de Biología de CórdobaSociedad de Biología de RosarioAsociación de Biología de Tucumá

Systematic study of triazolyl sterols for the development of new drugs against parasitic Neglected Tropical Diseases.

A series of thirty 1,2,3-triazolylsterols, inspired by azasterols with proven antiparasitic activity, were prepared by a stereocontrolled synthesis. Ten of these compounds constitute chimeras/hybrids of AZA and 1,2,3-triazolyl azasterols. The entire library was assayed against the kinetoplastid parasites Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi, and Trypanosoma brucei, the causatives agents for visceral leishmaniasis, Chagas disease, and sleeping sickness, respectively. Most of the compounds were active at submicromolar/nanomolar concentrations with high selectivity index, when compared to their cytotoxicity against mammalian cells. Analysis of in silico physicochemical properties were conducted to rationalize the activities against the neglected tropical disease pathogens. The analogs with selective activity against L. donovani (E4, IC50 0.78 uM), T brucei (E1, IC50 0.12 uM) and T. cruzi (B1- IC50 0.33 uM), and the analogs with broad-spectrum antiparasitic activities against the three kinetoplastid parasites (B1 and B3), may be promising leads for further development as selective or broad-spectrum antiparasitic drugs

New synthesis and biological evaluation of benzothiazole derivates as antifungal agents

In search of new antifungal agrochemicals that could replace commercially available, aryl-2-mercaptobenzothiazoles were synthesized. They were prepared by two methodologies, using both photostimulated reaction and microwave assisted reaction. These reactions took place without the use of metallic catalyst by a one-pot procedure with excellent yields (70–98%). Synthesized compounds were evaluated for fungal growth inhibition against Botrytis cinerea. Most of the compounds have an excellent antifungal activity, and three of these showed a superior inhibitory effect to commercial fungicide Triadimefon. IC50 values observed for 2-(phenylthio)benzothiazole, 2-(2-chlorophenylthio)benzothiazole, and 2-(3-chlorophenyl thio)benzothiazole were 0.75, 0.69, and 0.65 μg mL–1, respectively.Fil: Herrera Cano, Natividad Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; ArgentinaFil: Ballari, María Sol. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: López, Abel Gerardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto de Ciencias y Tecnología de los Alimentos; ArgentinaFil: Santiago, Ana Noemi. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentin

Proline transport inhibitors trigger differential responses in Trypanosoma cruzi growth inhibition

Background: Proline is a fundamental amino acid for Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas disease. Proline is mainly incorporated from the extracellular medium by amino acid transport systems. Different proline analogues proved to interact with the proline permease TcAAAP069 and inhibit the proline uptake by T. cruzi. Methods: Decyl- (1), oleyl- (2) and farnesyl- (3) substituted proline analogues were evaluated on six T. cruzi DTUs. Cell death type was determined by flow cytometry, and the effect on the parasite metabolism was analysed by directed NMR exometabolomics. Structural modifications of 1 (compounds 4 – 6) were implemented to have more information on the mode of action (MoA). Results: The compounds showed broad-spectrum activity against all DTUs. Compound 3 at high concentration (116 µM) induced necrosis. The removal of the triazole from 1 proved to be important for the activity. Compounds 1 and 2 induced deep changes in the exometabolome, diminishing the amounts of succinate, lactate, acetate, and ethanol excreted. The fluorescent labelling and subsequent microscopy showed that compound 1 can be taken up by epimastigotes. Conclusions: Two different MoA related to proline transport for decyl and farnesyl-substituted proline analogues are proposed. The former presented an in-cell action while the latter was not taken up by the parasites but interacted with the extracellular side of the proline permease. General Significance: Subtle structural variations in the compounds determine differences in the MoA. This finding opens new perspectives that should be examined on the development of new drugs targeting metabolite permeases

One-pot sequential synthesis and antifungal activity of 2-(benzylsulfonyl)benzothiazole derivatives

New antifungal agrochemicals, derived from 2-(benzylsulfonyl)benzothiazole were synthesized by an environmentally friendly method, using water as reaction medium. These compounds were prepared by a one-pot, two-step synthesis, starting from 2-mercaptobenzothiazole and benzyl halides. The potential fungicides were tested against a panel of phytopathogenic fungi, with many of them showing a significant improvement compared to the non-oxidized analogues and the commercial antifungal Captan. The new derivatives 2-((2-chlorobenzyl)sulfonyl)benzo[d]thiazole (4f) and 2-((4-methylbenzyl)sulfonyl)benzo[d]thiazole (4k) presented remarkable properties, being able to inhibit the growth of two resistant moulds (Aspergillus fumigatus and Aspergillus ustus). Both 4f and 4k could be classified as broad-spectrum fungicides, emerging as possible candidates for the control of these moulds, which have negative impact in food production.Fil: Ballari, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: Herrera Cano, Natividad Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Wunderlin, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos Córdoba; ArgentinaFil: Feresin, Gabriela Egly. Universidad Nacional de San Juan. Facultad de Ingeniería. Instituto de Biotecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Santiago, Ana Noemi. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; Argentin